XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN EXON 2 GEN RHOA TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY THỂ LAN TỎA

Đặng Thị Nga, Nguyễn Thị Ngọc Lan, Tạ Thành Văn, Đặng Thị Ngọc Dung

Tóm tắt


Ung thư dạ dày thể lan tỏa là type ung thư có xu hướng xâm lấn dẫn đến di căn sớm và tỷ lệ sống thêm thấp. Không giống như ung thư dạ dày thể ruột nơi mà khối u có sự khuếch đại HER2 được điều trị bằng trastuzumab, thì chúng ta thiếu các liệu pháp điều trị đích hiệu quả cho ung thư dạ dày thể lan tỏa. Sự khác biệt này đang dần được làm sáng tỏ khi đột biến gen RHOA- gen mã hoá RhoA GTPase nhỏ được quan sát thấy ở các bệnh nhân ung thư dạ dày thể lan tỏa trong một số nghiên cứu gần đây. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành giải trình tự exon 2 gen RHOA cho 38 bệnh nhân ung thư dạ dày thể lan tỏa nhằm phát hiện đột biến exon 2 gen RHOA. Kết quả cho thấy tần số đột biến RHOA là 5,3% (2/38) với điểm nóng là Tyr42 trong chuỗi protein RHOA. Các đột biến này ảnh hướng đến vùng chức năng và gây nên những thiếu sót trong tín hiệu RHOA, điều khiển quá trình né tránh anoikis trong phát triển bào quan. Những nghiên cứu của chúng tôi có thể giúp tìm ra những liệu pháp điều trị đích đầy tiềm năng cho thể ung thư dạ dày tiên lượng nghèo nàn cũng như không có thuốc điều trị phân tử đích hữu hiệu này.

 

 

 

Summary

MUTATE EXON 2 GENE RHOA IN DIFFUSE GASTRIC CANCER

The propensity of diffuse gastric cancer for invasion translates into early metastasis and poor survival. Unlike in IGC where tumors with HER2-amplification are treated with trastuzumab, we lack effective targeted therapies for DGC. This difference is gradually being clarified as mutations of RHOA - encoding the small GTPase RhoA have been observed in DGC patients in recent studies. In this study, we performed exon 2 RHOA sequencing on 38 DGC cases to detect mutations at exon 2 RHOA gene. The results showed that RHOA mutations occurs in 5.3% (2/38) of diffuse-type tumors with mutational hotspot Tyr42 in RHOA protein. The hotspot affected the functional domains resulting in defective RHOA signaling and promoting escape from anoikis in organoid cultures. Our findings identify a potential therapeutic target for this poor-prognosis subtype of gastric cancer with no available molecularly targeted drugs.


Từ khóa


Ung thư dạ dày thể lan tỏa, gen RHOA

Toàn văn:

PDF

Tài liệu tham khảo


WHO (2014). World Cancer Report 2014.

Lauren P (1965). The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo - clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand, 64, 31 - 49.

Lazăr D., Tăban S., Sporea I et al (2009). Gastric cancer: Correlation between clinicopathological factors and survival of patients. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 50(2), 185 - 194.

Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A et al (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 376(9742), 687 - 697.

Jin Zhou., Yoku Hayakawa., Timothy C. Wang et al (2014). RhoA Mutations Identified in Diffuse Gastric Cancer. Cancer Cell, 26 (1), 9 - 11.

Guilford P., Hopkins J., Harraway J et al (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature, 392(6674), 402 - 405.

Ina Chen., Lesley Mathews‑Greiner., Dandan Li et al (2017). Transcriptomic profiling and quantitative high-throughput (qHTS) drug screening of CDH1 deficient hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) cells identify treatment leads for familial gastric cancer. Journal of Translational Medicine, 15(1), 1 - 16.

Kakiuchi M., Nishizawa T., Ueda H.,et al (2014). Recurrent gain-of- function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma. Nature genetics, 46(6), 583 - 587.

Wang K., Yuen S.T., Xu J et al (2014). Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profiling identify new driver mutations in gastric cancer. Nature genetics, 46 (6), 573 - 582.

TCGA (2014). Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature, 513(7517), 202 - 209.

Yoshizaki H., Ohba Y., Kurokawa K et al (2003). Activity of Rho- family GTPases during cell division as visualized with FRET-based probes. J Cell Biol, 162(2), 223 - 232.

Kathleen O'Connor., Min Chen (2013). Dynamic functions of RhoA in tumor cell migration and invasion. Small GTPases, 4 (3), 141 - 147.

Sakata-Yanagimoto M., Enami T., Yoshida K et al (2014). Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nat Genet, 46(2), 171 - 175.

Hu T., Guo H., Wang W et al (2013). Loss of P57 Expression and RhoA Overexpression Are Associated With Poor Survival of Patients With Hepatocellular Carcinoma. Oncol Rep, 30(4), 1707 - 1714.

Masahiro Maeda., Toshikazu Ushijima (2016). RHOA mutation may be associated with diffuse-type gastric cancer progression, but is it gain or loss? Gastric Cancer, 19 (2), 326 - 328.

Ushiku T., Ishikawa S., Kakiuchi M et al (2016). RHOA mutation in diffuse-type gastric cancer: a comparative clinicopathology analysis of 87 cases. Gastric Cancer, 19(2), 403 - 411.